Cannabis et la douleur inflammatoire

Caractérisation pharmacologique et mécanistes de PF-04457845: un inhibiteur FAAH très puissant et sélectif qui réduit la douleur inflammatoire et non inflammatoire

Ahn Kay ,Sarah E. SmithMarie B. LiimattaBeidler DavidSadagopan NaliniDavid T. DudleyTim YoungWren PaulZhang YanhuaSwaney StevenKeri Van BecelaereJacqueline Blankman LL, Nomura KK DanielShoba N. BhattacharCory StiffTyzoon K. NomanbhoyWeerapana EranthieDouglas S. Johnson et Benjamin F. Cravatt

The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics , acceptées 14 Avril , 2011.

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Résumé

Les cannabinoïdes endogènes (endocannabinoïdes) anandamide est principalement dégradé par l’enzyme hydrolase membranaire intégrante amide d’acide gras (FAAH). Le blocage pharmacologique de FAAH est apparue comme une stratégie potentiellement intéressante pour augmenter endocannabinoïde de signalisation et de conserver les effets bénéfiques de l’activation des récepteurs cannabinoïdes, tout en évitant les effets secondaires indésirables, tels que le gain de poids et de troubles de la cognition et le contrôle moteur, observée avec des récepteurs aux cannabinoïdes direct 1 agonistes. Ici, nous rapportons la caractérisation détaillée mécaniste et pharmacologiques de PF-04457845, un inhibiteur FAAH très efficace et sélective. Des études mécanistes confirmer que le PF-04457845 est un dépendant du temps, inhibiteur FAAH covalentes qui carbamylates nucléophile FAAH de sérine catalytique. PF-04457845 inhibe FAAH l’homme à forte puissance (kinact / Ki = 40300 M-1-1; IC50 = 7,2 nM) et est extraordinairement sélectif in vivo tel que déterminé par profilage de protéines basé sur les activités. L’administration orale de PF-04457845 produit de puissants effets antinociceptifs dans les deux inflammatoires (adjuvant complet de Freund (CFA)) et non inflammatoire (monosodique iodoacétate (MIA)) des modèles de douleur chez le rat, avec une dose minimale efficace de 0,1 mg / kg (modèle CFA). PF-04457845 affiché une longue durée d’action comme une seule administration par voie orale à 1 mg / kg ont montré une efficacité in vivo pendant 24 heures avec une inhibition concomitante près complète de l’activité FAAH et maximale élévation soutenue de l’anandamide dans le cerveau.Significativement, les souris PF-04457845-traités à 10 mg / kg suscité aucun effet sur la motilité, la catalepsie, et la température corporelle. Sur la base de sa sélectivité exceptionnelle et l’efficacité in vivo, combinées à une longue durée d’action et optimale des propriétés pharmacocinétiques, le PF-04457845 est un candidat clinique pour le traitement de la douleur et d’autres troubles du système nerveux.

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