Interactions CBD-Médicaments: Rôle du cytochrome P450

Jacques UFCM Actualités octobre 3, 2018

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Aujourd’hui nous vous proposons la traduction d’un article sur l’importance des enzymes hépatiques de la famille des cytochromes P450 lors de la prise de CBD et de cannabis thérapeutique en association avec les médicaments. Au vu de la législation dans notre pays sur le cannabis thérapeutique et la décision d’auto-médication avec les cannabinoïdes des patients, il est primordial que vous preniez connaissance de cet aspect physiologique pour préserver votre santé ou celle de votre entourage. Pour celles et ceux qui veulent/peuvent, essayez d’en discuter avec votre/vos médecin(s). L’article original est issu du site Project CBD et son auteur est Adrian Devitt-Lee. Bonne lecture.

 

Crédit : chaîne YouTube de Rewise MD

 

Introduction

À des doses suffisantes, le CBD désactivera temporairement les enzymes du cytochrome P450, modifiant ainsi la façon dont nous métabolisons une large gamme de composés.
Le CBD devenant largement disponible dans les préparations pharmaceutiques, nutraceutiques et à base de plantes, les scientifiques médicaux examinent de plus près les interactions entre les médicaments et le CBD.

Le cannabidiol est un composé du cannabis sans danger, non intoxicant et non toxicomanogène, doté d’attributs thérapeutiques importants, mais les interactions médicament-médicament peuvent être problématiques dans certains cas.

Le CBD et d’autres cannabinoïdes végétaux peuvent potentiellement interagir avec de nombreux produits pharmaceutiques en inhibant l’activité des cytochromes P450, une famille d’enzymes hépatiques. Ce groupe d’enzymes clés métabolise la plupart des médicaments que nous consommons, y compris plus de 60% des médicaments commercialisés.

À des doses suffisantes, le CBD désactivera temporairement les enzymes cytochromes P450, modifiant ainsi la façon dont nous métabolisons un large éventail de composés, notamment le tétrahydrocannabinol (THC), qui provoque l’effet tel que le cannabis est réputé.

Crédit: www.ceebeediol.com

Métaboliser le THC

Lorsque le THC ou tout autre composé étranger pénètre dans l’organisme, il est métabolisé. Ce processus est généralement très compliqué. Métaboliser quelque chose correctement peut impliquer de multiples voies moléculaires et diverses enzymes qui permettent à l’organisme de se débarrasser du composé (souvent en ajoutant quelque chose au composé d’origine). Ou bien le métabolisme peut impliquer la décomposition d’un composé en une molécule plus basique que l’organisme utilise ensuite.

Les produits du métabolisme d’un médicament sont appelés ses métabolites. Ces métabolites peuvent avoir des propriétés très différentes de celles du médicament initial. L’éthanol, par exemple, doit certains de ses effets, notamment une grande partie de la gueule de bois, à son métabolisme en deux étapes. L’accumulation d’acétaldéhyde dans le foie, alors que l’éthanol est d’abord converti en acétaldéhyde puis en acide acétique, est l’une des principales causes de la toxicité hépatique de l’éthanol et des nausées et vomissements provoqués par une consommation excessive.

Les métabolites du THC contribuent de manière significative aux effets de la consommation de cannabis. Le 11-hydroxy-THC (11-OH-THC), par exemple, est un métabolite du THC qui active le récepteur des cannabinoïdes CB1 dans le cerveau et induit un effet plus puissant que le THC lui-même. Cela signifie que le métabolisme du THC dans le corps peut le rendre plus puissant.

Les enzymes cytochromes P450 contribuent au métabolisme des médicaments en les oxydant, ce qui signifie généralement l’incorporation d’un atome d’oxygène dans la structure moléculaire du médicament. L’oxydation rend généralement un composé plus soluble dans l’eau et facilite donc la filtration par les reins. Les deux étapes du métabolisme de l’éthanol, mentionnées ci-dessus, et la conversion du THC en 11-OH-THC impliquent une oxydation (bien que l’éthanol ne soit pas oxydé spécifiquement par les cytochromes P450).

Différentes voies d’administration de cannabinoïdes ont des effets différents. Le THC inhalé pénètre dans les capillaires des poumons, passe dans la circulation générale à travers les artères pulmonaires et traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique. Toutefois, lorsqu’il est ingéré par voie orale, le THC est absorbé dans le petit intestin puis transporté vers le foie où il est métabolisé par des sous-classes de cytochrome P450 (CYP), en particulier les enzymes CYP2C et CYP3A.

Ces enzymes hépatiques métabolisent également le CBD et le convertissent en 7-OH-CBD et 6-OH-CBD. Mais il y a eu relativement peu de recherches sur les propriétés de ces métabolites du CBD.

Métaboliser le CBD

La façon dont le CBD interagit avec les cytochromes P450 est essentielle. En effet, ils se désactivent mutuellement. Les recherches précliniques montrent que le CBD est métabolisé par les enzymes cytochromes P450 tout en agissant comme un «inhibiteur compétitif» des mêmes enzymes hépatiques. En occupant le site de l’activité enzymatique, le CBD déplace ses concurrents chimiques et empêche les cytochromes P450 de métaboliser d’autres composés.

La mesure dans laquelle le cannabidiol se comporte comme un inhibiteur compétitif des cytochromes P450 dépend du degré de liaison du CBD au site actif de l’enzyme métabolique avant et après l’oxydation. Cela peut changer considérablement, en fonction de la façon dont la quantité de CBD est administrée, des caractéristiques uniques de la personne qui prend ce médicament, et de l’utilisation éventuelle de CBD isolé ou d’un remède à base de plante entière.

Si le dosage de cannabidiol est suffisamment faible, il n’aura aucun effet notable sur l’activité des CYP, mais le CBD peut toujours exercer d’autres effets. Il n’existe pas de dose seuil clairement établie, en deçà de laquelle le CBD n’interagit pas avec d’autres médicaments. Un rapport de 2013 sur un essai clinique utilisant le Sativex de GW Pharmaceutical, un spray sublingual riche en CBD de plantes entières, n’a révélé aucune interaction avec les enzymes CYP après l’administration d’environ 40 mg de CBD. Un essai clinique ultérieur a toutefois révélé que 25 mg de CBD administré par voie orale bloquaient significativement le métabolisme d’un médicament anti-épileptique.

Comment les changements d’activité des cytochromes P450 générés par le CBD ont-ils un impact sur la dégradation métabolique du THC? Des études chez l’animal indiquent que le prétraitement du CBD augmente les taux de THC dans le cerveau. C’est parce que le CBD, en tant qu’inhibiteur compétitif du cytochrome P450, ralentit la conversion du THC en son métabolite plus puissant, le 11-OH-THC. En conséquence, le THC reste actif pendant une durée plus longue, mais le pic de « high » prolongé est quelque peu émoussé sous l’influence du cannabidiol.

D’autres facteurs jouent un rôle important dans la capacité du CBD à réduire ou à neutraliser le THC.

Pamplemousse et Cannabis

Lester Bornheim, un chercheur pharmacologue à l’Université de Californie de San Francisco, a été parmi les premiers scientifiques à étudier le métabolisme du CBD. En 1987, il a reçu une subvention du NIDA pour étudier les effets des phytocannabinoïdes sur les enzymes cytochromes P450. Le THC et le cannabinol (CBN) inhibent également l’activité des CYP, mais le CBD, parmi tous les cannabinoïdes végétaux étudiés, est le désactivateur le plus puissant des cytochromes P450.

«C’est une enzyme très inhabituelle. Presque toutes les autres enzymes sont conçues pour s’adapter à un seul substrat et réaliser un seul processus chimique aboutissant à un seul produit », a noté Bornheim, alors que de nombreux médicaments sont des substrats des cytochromes P450, qui semble fonctionner comme un mécanisme de décomposition générique pour une large gamme de substances exogènes et endogènes.

En 1999, Bornheim a pris la parole lors du rassemblement annuel de la Société Internationale de Recherche sur les Cannabinoïdes (ICRS) et a attiré l’attention sur la possibilité que le CBD interfère avec le métabolisme de nombreux médicaments. Un an plus tôt, une équipe de scientifiques canadiens avait identifié dans le pamplemousse certains composés inhibant l’expression de certaines enzymes des cytochromes P450, raison pour laquelle les médecins conseillent souvent aux patients de ne pas manger de pamplemousse avant de prendre leurs médicaments. Il s’avère que le CBD est un inhibiteur plus puissant des enzymes des cytochromes P450 que le composé du pamplemousse le bergaptène (le plus puissant de plusieurs composants du pamplemousse qui inhibent les CYP).

Qu’est-ce que cela signifie concrètement pour un patient sous traitement médical riche en CBD qui prend un anticoagulant sur ordonnance, comme la warfarine (coumaphène), par exemple? Le CBD réduit la dégradation enzymatique de la warfarine, ce qui augmente sa durée d’action et son effet. Une personne prenant un produit riche en CBD doit prêter une attention particulière aux changements dans les taux sanguins de warfarine et ajuster la posologie en conséquence, conformément aux instructions de son médecin.

Cancer et épilepsie

Dans le traitement du cancer, le dosage précis de la chimiothérapie est extrêmement important. Les médecins ont souvent du mal à trouver la dose maximale sans toxicité catastrophique. De nombreux agents chimio thérapeutiques sont oxydés par les CYP avant leur inactivation ou leur excrétion. Cela signifie que pour les patients utilisant le CBD, la même dose de chimiothérapie peut produire des concentrations sanguines plus élevées. Si le CBD inhibe le métabolisme de la chimiothérapie à médiation des cytochromes et qu’il n’y a pas d’ajustement de posologie, l’agent de chimiothérapie pourrait s’accumuler dans le corps à des niveaux hautement toxiques.

De manière générale, cependant, peu d’interactions indésirables entre les cannabinoïdes et les médicaments ont été signalées parmi les nombreux patients cancéreux qui utilisent du cannabis pour faire face aux effets secondaires déchirants de la chimiothérapie. Il est possible que le cannabis de plante entière, avec ses riches synergies compensatoires, interagisse différemment du CBD isolé administré dans la plupart des contextes de recherche. De plus, les effets cytoprotecteurs des cannabinoïdes peuvent atténuer une partie de la toxicité chimiothérapeutique.

Certains patients épileptiques ont eu des problèmes d’interaction avec le CBD et avec leurs médicaments anti-épileptiques. Une petite étude clinique menée au Massachusetts General Hospital sur des enfants atteints d’épilepsie réfractaire a montré que le CBD augmentait les concentrations plasmatiques et augmentait les concentrations sanguines à long terme de clobazam, un anticonvulsivant, et de norclobazam, un métabolite actif de ce médicament. Une majorité de ces enfants avaient besoin de voir leur dose de clobazam réduite en raison d’effets secondaires. Étant donné que le clobazam et le CBD sont tous deux métabolisés par les enzymes cytochromes P450, une interaction médicamenteuse n’est pas surprenante. Publiée en Mai 2015, l’étude concluait que «le CBD est un traitement sûr et efficace de l’épilepsie réfractaire chez les patients recevant du [clobazam]». Le rapport souligne également l’importance de surveiller les concentrations sanguines de clobazam et de norclobazam chez les patients utilisant à la fois du CBD et du clobazam. .

Le Dr. Bonni Goldstein a observé des cas dans lesquels de petites doses de concentré d’huile de cannabis à teneur élevée en CBD et en THC semblaient aggraver les crises épileptiques au lieu de les apaiser. Comment cela pourrait-il arriver, étant donné les propriétés antiépileptiques renommées du CBD?

Lester Bornheim et ses collègues ont publié en 1992 une étude indiquant que le CBD inhibe certaines enzymes cytochromes P450 à des doses plus faibles que celles requises pour que le CBD exerce un effet anti-épileptique. Cela signifie qu’une certaine dose de CBD pourrait modifier le traitement d’un médicament antiépileptique pris par le patient, mais que cette quantité de CBD pourrait ne pas suffire à procurer un soulagement antiépileptique en soi. Les conseils donnés par certains médecins dans cette situation peuvent sembler contre-intuitifs: augmentez la dose de CBD, peut-être même ajoutez un peu plus de THC (ou THCA, la version brute, non chauffée et non psychoactive du THC) et cela pourrait être plus efficace contre les crises convulsives.

Enzymes énigmatiques

Mais pourquoi la prévention de la dégradation d’un médicament antiépileptique réduirait-elle ses effets? Il existe un certain nombre de réponses possibles, en fonction du médicament en question. Le composant actif du médicament (le produit chimique qui exerce un effet anti-épileptique) peut être un produit de dégradation du médicament effectivement pris. Ainsi, en ralentissant le métabolisme du médicament d’origine, le CBD rendrait ce médicament moins actif.

D’autres explications sont envisageables. Par exemple, si l’activité de certaines CYP est ralentie, le médicament peut être décomposé par une autre voie métabolique dont les produits pourraient alors interférer avec l’activité du médicament. Ou peut-être que l’inhibition des CYP n’est pas la manière prédominante dont le CBD interagit avec certains médicaments antiépileptiques.

Pour compliquer encore les choses, un exposé du Dr. Kazuhito Watanabe à la réunion de 2015 de la Société Internationale de Recherche sur les Cannabinoïdes en Nouvelle-Écosse a révélé des preuves préliminaires selon lesquelles le cannabidiol peut «induire» (signifie amplifier l’activité) de certaines enzymes cytochromes P450. L’induction d’une protéine implique une augmentation de la transcription de son ARNm correspondant, ce qui conduit à une plus grande synthèse de la protéine. Cela suggère que le CBD peut augmenter ou diminuer la dégradation d’autres médicaments. Encore une fois, cela dépend du médicament en question et des dosages utilisés.

Tout projet pharmaceutique, nutraceutique ou «green rush» visant à exploiter le potentiel thérapeutique du CBD doit tenir compte du fait que le cannabidiol peut à la fois inactiver et renforcer diverses enzymes cytochromes P450 dans le foie, ce qui peut avoir un impact sur une vaste gamme de médicaments. Les interactions médicamenteuses sont particulièrement importantes à prendre en compte lors de l’utilisation de médicaments qui sauvent des vies, de médicaments avec une fenêtre thérapeutique étroite ou de médicaments avec des effets secondaires indésirables majeurs. Ceux qui utilisent de fortes doses de concentrés et d’isolats de CBD doivent en tenir compte lorsqu’ils mélangent des remèdes.

 

Auteur : Adrian Devitt-Lee est un étudiant à l’Université Tufts, étudie les mathématiques et la chimie

 

Sources

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Traduction : Jacques Leca, Master en Neurosciences, membre du CA de l’UFCM-I-Care

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